Άρχισε την καριέρα του κάνοντας γκεστ εμφανίσεις σε τηλεοπτικές σειρές. Έγινε γνωστός όταν έπαιξε τον άγνωστο ταξιδιώτη που αποπλανεί τη Τζίνα Ντέιβις στην ταινία Θέλμα & Λουίζ (Thelma & Louise) το 1991.

Οι πρώτοι του πρωταγωνιστικοί ρόλοι σε μεγάλες παραγωγές έγιναν στις ταινίες “Το Ποτάμι Κυλάει Ανάμεσά Μας” (A River Runs Through It, 1992) και “Συνέντευξη με έναν βρικόλακα” (Interview with the Vampire, 1994).

Κέρδισε την πρώτη του υποψηφιότητα για Χρυσή Σφαίρα για την ταινία “Θρύλοι του Πάθους” (Legends of the Fall, 1994) παίζοντας μαζί με τον Άντονι Χόπκινς. Το 1995 πρωταγωνίστησε στο επιτυχημένο αστυνομικό θρίλερ “Seven” του Ντέιβιντ Φίντσερ και στην ταινία “Οι Δώδεκα Πίθηκοι” (12 Monkeys) που του χάρισε την πρώτη του Χρυσή Σφαίρα β’ ανδρικού ρόλου και την πρώτη του υποψηφιότητα για Όσκαρ. Τέσσερα χρόνια μετά, πρωταγωνίστησε στην ταινία “Fight Club” και το 2001 στην εισπρακτική επιτυχία “Η Συμμορία των Έντεκα” (Ocean’s Eleven) και στις δύο συνέχειες “Η Συμμορία των Δώδεκα” (Ocean’s Twelve, 2004) και “Η Συμμορία των Δεκατριών” (Ocean’s Thirteen, 2007).

Το 2008 έλαβε την δεύτερη υποψηφιότητα για Όσκαρ για την ταινία “Η Απίστευτη Ιστορία του Μπέντζαμιν Μπάτον” (The Curious Case of Benjamin Button) και το 2012 την τρίτη του υποψηφιότητα για το “Moneyball”.

Ήταν παντρεμένος για 5 χρόνια με την Τζένιφερ Άνιστον και άλλα 5 με την Αντζελίνα Τζολί, με την οποία έχουν έξι παιδιά.