Η πρώτη πολιορκία της εξεγερμένης πόλης γίνεται το 1822 από τον Κιουταχή, χωρίς αποτέλεσμα και την ίδια τύχη φαίνεται να έχει και η επόμενη, που ξεκινά στα τέλη Απριλίου 1925. Ομως, από τον Μάρτιο του επόμενου έτους ο κλοιός αρχίζει να γίνεται ασφυκτικός. Οι Τούρκοι, με τη βοήθεια Αράβων πολεμιστών και Γάλλων στρατιωτικών, καταλαμβάνουν στρατηγικά σημεία της περιοχής, ενώ δεκάδες τουρκικά, αιγυπτιακά και αλγερινά πλοία αποκλείουν τους θαλάσσιους δρόμους γύρω από την πόλη κάνοντας έτσι αδύνατο τον ανεφοδιασμό της.

 Η κατάσταση εντός των τειχών γίνεται δραματική. Οι κάτοικοι αρχίζουν να στερούνται τροφίμων με αποτέλεσμα να σφάζουν αρχικά άλογα, μουλάρια, γαϊδούρια και στη συνέχεια σκύλους, γάτες και ποντικούς για να ζήσουν. Οταν αυτά εξαντλούνται τρώνε αρμυρίκια, με αποτέλεσμα ο υποσιτισμός και οι ασθένειες να εξασθενούν τη φρουρά και τα γυναικόπαιδα της πόλης.

Ο Γιαννιώτης αγωνιστής Αρτέμιος Μίχος, που είναι παρών στην πολιορκία, περιγράφει πώς η ειδική επιτροπή που κάνει έρευνα για τρόφιμα βρίσκεται μπροστά σε ένα αποτρόπαιο θέαμα. Μια οικογένεια «είχε εις απόκρυφον τι μέρος τον μηρόν και άλλα μέλη παιδίου. Φρίξας δε διά το εύρημα ηρώτησε την οικοδέσποινα παρ’ ης επληροφορήθη ότι το παιδίον αυτό αποθανόν εκ πείνης εχρησίμευσε εις τροφήν των επιζώντων. Ητο δε τούτο αληθές καθότι εις την ειρημένην οικίαν δεν ευρέθη κανένα άλλο τρόφιμο…».

Μοναδική ελπίδα των πολιορκημένων αποτελεί η πληροφορία πως ο ελληνικός στόλος πλησιάζει για να σπάσει τον κλοιό θανάτου που σφίγγει την πόλη και τους κατοίκους της. Πράγματι τα ελληνικά πλοία φτάνουν στο Ικόνιο αλλά στις 2 Απριλίου ηττώνται στη ναυμαχία που γίνεται κοντά στον Κάβο Πάπα. Ο Ανδρέας Μιαούλης, που ξεφεύγει και φτάνει στον Πεταλά, μεταφέρει στους Μεσολογγίτες που συναντά εκεί ότι δεν θα έχουν καμία βοήθεια και το Μεσολόγγι θα πέσει σε τουρκικά χέρια, ενώ τους ζητά να παραδοθούν.

Μπροστά στην τραγική πραγματικότητα το συμβούλιο οπλαρχηγών και προκρίτων της πόλης συγκεντρώνεται στις 9 Απριλίου 1826 στην εκκλησία του Αγίου Σπυρίδωνα. Οι ιστορικές αποφάσεις που παίρνονται είναι ομόφωνες: κανένας συμβιβασμός ή παράδοση, εκτέλεση όλων των χριστιανών και Τούρκων αιχμαλώτων καθώς και των γυναικόπαιδων ώστε να μην πέσουν στα χέρια των πολιορκητών.

Η πρώτη απόφαση υλοποιείται, αλλά η δεύτερη όχι, καθώς ο επίσκοπος Ρωγών Ιωσήφ λέει: «Εν ονόματι της Αγίας Τριάδος, είμαι αρχιερεύς, αν τολμήσετε να πράξετε τούτο, πρώτον θυσιάσατε εμένα». Ετσι λοιπόν αποφασίζεται η ηρωική έξοδος.

Το μεσημέρι οι καπεταναίοι συγκεντρώνονται για τελευταία φορά, στην τάπια του Μακρή, και αποφασίζουν να γίνει η έξοδος από τρία μέρη.

Οι δύο φάλαγγες, με αρχηγούς τον Δ. Μακρή και τον Νότη Μπότσαρη, αντίστοιχα, συγκροτούνται αποκλειστικά από αγωνιστές και η τρίτη από γυναικόπαιδα που συνοδεύονται από διακόσιους εκλεκτούς στρατιώτες. Ζητούν από τις μητέρες λίγο πριν από την έξοδο να ποτίσουν τα παιδιά τους με αφιόνι για να κοιμηθούν ώστε να μην κλαίνε. Τραυματίες και άρρωστοι, που φτάνουν τους 300, μένουν πίσω για να πολεμήσουν μέχρι τέλους και να προκαλέσουν όσο το δυνατόν μεγαλύτερες απώλειες στους αντιπάλους. «Φιλούντες το χώμα του Μεσολογγίου αποχαιρετούσαμεν με δάκρυα μίαν θέσιν, ήτις μας εφαίνετο ότι ήτον ο Παράδεισος, και εις την οποίαν αφήναμεν τόσους ήρωας ζωντανούς, μ’ όλον οπού αγνοούσαμεν και ημείς την τύχην μας», αναφέρει ο αγωνιστής και ιστορικός της Επανάστασης Νικόλαος Κασομούλης.

Ομως οι λεπτομέρειες του σχεδίου προδίδονται, με αποτέλεσμα το δειλινό να ξεκινήσουν αδιάκοποι βομβαρδισμοί της πόλης από τον Ιμπραήμ. Ακόμα και έτσι όμως, κάτω από ψιλόβροχο, η ηρωική έξοδος ξεκινά όταν νυχτώνει. Πρώτη και δεύτερη φάλαγγα καταφέρνουν σημαντικά χτυπήματα, αλλά η τρίτη με τα γυναικόπαιδα δεν μπορεί να ακολουθήσει και ζητά βοήθεια. Κάποιοι Μεσολογγίτες μένουν στη μεγάλη τάφρο, του Ομέρ Βρυώνη, που είχε κατασκευαστεί στην πρώτη πολιορκία, άλλοι πέφτουν στα χέρια των αντιπάλων και άλλοι υποχωρούν προς την πόλη. Τότε, ο γέροντας Σουλιώτης ιερέας Διαμαντής πυροδοτεί τους γεμάτους με εκρηκτικά υπονόμους που έχουν κατασκευάσει οι αμυνόμενοι στη Μεγάλη Τάπια. Οι φλόγες, οι κραυγές της μάχης και τα ουρλιαχτά τρόμου δημιουργούν ατμόσφαιρα φρίκης. Πολλά παιδιά βρίσκουν τραγικό θάνατο, καθώς οι μητέρες τους τα ρίχνουν σε πηγάδια της πόλης για να μην πέσουν σε τουρκικά χέρια.

Οι τελευταίες μάχες

Μάχες δεν γίνονται μόνο έξω από τα τείχη. Οσοι επιχειρούν να επιστρέψουν στην πόλη δέχονται τις επιθέσεις Τούρκων, Αιγύπτιων και Αλβανών. Κάποιοι σκοτώνουν τις γυναίκες τους για να μην πέσουν στα χέρια των εισβολέων και εν συνεχεία πεθαίνουν οι ίδιοι πολεμώντας. Πολλά γυναικόπαιδα καταφεύγουν στην μπαρουταποθήκη όπου βρίσκεται ο Χρήστος Καψάλης, ο οποίος πριν διαλαλεί στους δρόμους της πόλης: «Οποιοι γέροι κι άρρωστοι θένε να βρούνε γλήγορο και τιμημένο θάνατο νάρθουν το βράδυ στον τζεμπιχανέ!», κτίριο που χρησιμοποιείται ως πυριτιδαποθήκη. Οταν η τελευταία γεμίζει από κόσμο, ο Καψάλης σηκώνει τα μάτια του ψηλά και λέει: «Μνήσθητί μου, Κύριε» και ανατινάζει το κτίριο με όσους βρίσκονται εκεί.

«Το πυρ άναψεν πανταχόθεν, εις όλον το στρατόπεδον. Φωναίς εχθρών, κρότοι πυροβόλων, κρότοι δουφεκιών – ένα μίγμα όλον δεν διεκρίνετο τίποτες. Μεθυσμένοι όλοι από μανίαν, καθένας εξ ημών κοίταζεν εμπρός μόνον να διαβή και να διασπά τα εμπόδια. Οσοι είχον πόδα και ήσαν δυνατώτεροι επηδούσαν τον αύλακα, όσοι ήτον αδύνατοι έμεναν οπίσω. Εις την φωτιάν αυτήν, έως να φθάσωμεν εις το τέρμα, ενεθυμήθην την Παναγίαν και είπα: Παναγία μου, φύλαξέ μας. Ενώ ημείς ωρμούσαμεν προς τα εκεί, από όπισθέν μας τα βόλια έπιπτον ωσάν χάλαζα», αναφέρει ο Νικόλαος Κασομούλης.

Τα ξημερώματα της 12ης Απριλίου μοναδική εστία αντίστασης στο Μεσολόγγι είναι ο ανεμόμυλος, ένα κτίσμα που βρίσκεται σε νησί που σήμερα έχει ενωθεί με τη στεριά. Οι αγωνιστές που βρίσκονταν εκεί πολεμούν δύο μερόνυχτα και όταν τους τελειώνουν πολεμοφόδια, τρόφιμα και νερό, βάζουν φωτιά στο βαρέλι με το μπαρούτι και ανατινάζονται. Το Μεσολόγγι έπεσε.

Την επομένη οι νικητές φέρνουν γαϊδούρια με δυο μεγάλα καλάθια αριστερά και δεξιά, στα οποία πετούν τα κεφάλια των νεκρών, εν συνεχεία τα πηγαίνουν στα τουρκικά στρατόπεδα όπου τους κόβονται τα αφτιά και στέλνονται στον σουλτάνο στην Κωνσταντινούπολη. Οταν μπαίνουν στο Μεσολόγγι οι πρόξενοι στην Πάτρα, της Αγγλίας Φίλιπ Τζέιμ Γκριν και της Αυστρίας Μικαρέλι, στην πόλη έχουν απομείνει μόλις 20 σπίτια όρθια…