Η τροπολογία αυτή υιοθετήθηκε το 1967, μετά τη δολοφονία του προέδρου Τζον Φ. Κένεντι και περιγράφει σε τέσσερα άρθρα πώς γίνεται η μεταβίβαση της εξουσίας στην περίπτωση παραίτησης του προέδρου, θανάτου, καθαίρεσης ή προσωρινής ανικανότητας του ενοίκου του Λευκού Οίκου. Αυτή η τελευταία περίπτωση θα μπορούσε να αφορά τον Τραμπ, εφόσον η κατάσταση της υγείας του επιδεινωθεί, έναν μήνα πριν από τις προεδρικές εκλογές.

Με βάση το άρθρο 3 της τροπολογίας αυτής, ο Αμερικανός πρόεδρος θα πρέπει να αποστείλει στον επίτιμο πρόεδρο της Γερουσίας, δηλαδή στον Ρεπουμπλικάνο Τσακ Γκράσλεϊ και στην πρόεδρο της Βουλής των Αντιπροσώπων, τη Δημοκρατική Νάνσι Πελόζι, μια «γραπτή δήλωση» που θα αναφέρει ότι δεν είναι σε θέση να ασκεί τα καθήκοντα που του έχουν ανατεθεί. Μέχρι να τους ενημερώσει, και πάλι γραπτώς, για το αντίθετο, καθήκοντα προέδρου ασκεί ο αντιπρόεδρος.

Το άρθρο αυτό έχει χρησιμοποιηθεί τρεις φορές στο παρελθόν: μία φορά από τον Ρόναλντ Ρέιγκαν, το 1985 και δύο φορές από τον Τζορτζ Ου. Μπους, το 2002 και το 2007. Και τις τρεις αυτές φορές, οι δύο πρόεδροι είχαν υποβληθεί σε γενική αναισθησία για μερικές ώρες.

Το 1981, όταν ο Ρέιγκαν τραυματίστηκε σοβαρά στην απόπειρα δολοφονίας του, είχε προετοιμαστεί μια επιστολή που αναφερόταν στην 25η τροπολογία, αλλά δεν στάλθηκε ποτέ στο Κογκρέσο.

Με βάση το άρθρο 4 της τροπολογίας, το οποίο δεν έχει χρησιμοποιηθεί ποτέ στο παρελθόν, εάν ο πρόεδρος θεωρηθεί ανίκανος ή αρνείται να παραχωρήσει την εξουσία, ο αντιπρόεδρος, μαζί με την πλειοψηφία των μελών του υπουργικού συμβουλίου, ενημερώνει γραπτώς τους επικεφαλής του Κογκρέσου ότι ο αρχηγός του κράτους αδυνατεί να ασκήσει τις εξουσίες και τα καθήκοντα του αξιώματός του. Επαφίεται τότε στο Κογκρέσο να λάβει την απόφαση, αλλά χρειάζεται πλειοψηφία των δύο τρίτων στα δύο Σώματά του για να απομακρυνθεί ο πρόεδρος και να αναλάβει ο αντιπρόεδρος, μέχρι τις επόμενες προεδρικές εκλογές.

Τον Φεβρουάριο του 2019 ο πρώην αναπληρωτής διευθυντής του FBI Άντριου Μακέιμπ είχε δηλώσει ότι συζήτησε με τον Ροντ Ρόζενσταϊν, τον τότε υφυπουργό Δικαιοσύνης, την πιθανότητα να επικαλεστούν την 25η τροπολογία για να απομακρύνουν από την προεδρία τον Τραμπ, λίγο μετά την απόλυση του Τζέιμς Κόμεϊ, του αρχηγού της ομοσπονδιακής αστυνομίας, τον Μάιο του 2017.